尊龙凯时关注铁死亡的研究，尤其是促成这一过程的关键因子。ALOX15作为诱导铁死亡的重要因子，其信号通路的上游关键基因主要包括ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并通过与辅酶A结合，形成AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3将其合并入溶血lysoPE，制造出PE-AA和PE-AdA。这些磷脂在铁死亡信号传导过程中扮演着至关重要的角色。

那么，ALOX15究竟是如何选择性氧化这些多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂底物的呢？Wenzel等研究人员利用不同的ALOX15表达细胞，发现了一种与ALOX15相互作用的小支架蛋白PEBP1。该蛋白可以通过多个结合位点与游离AA结合，从而降低可供氧化的AA水平。这种“消耗”内源性AA的机制使得PEBP1能够将PE-AA有效地引导至ALOX15作为其酶底物。ALOX15接着将PE-AA和PE-AdA氧化成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些过氧化物在细胞内大量积累时，细胞最终会经历铁死亡。

然而，ALOX15诱导的脂质过氧化过程并非没有挑战，研究表明其过程可被GPX4抑制。GPX4是细胞中主要的抗氧化酶，依赖谷胱甘肽（GSH）。其抑制会成为铁死亡发生的重要因素，GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进细胞内磷脂氢过氧化物的还原，从而抑制铁死亡。此外，过量的ALOX15亦会抑制GPX4的还原作用，ALOX15生成的过氧化物与GPX4的平衡则是细胞存活与铁死亡的关键所在。

在铁死亡过程中，ALOX15对PE-AA和PE-AdA的氧化也会释放大量的活性氧（ROS），这同样会影响Fenton反应。ROS是由于氧的不完全还原而产生的，包括超氧阴离子（O2·-）、H2O2和羟基自由基（HO·）。其中，H2O2与Fe2+反应生成的自由基离子会导致膜脂、蛋白质和核酸的氧化损伤。随着ROS浓度持续增加，最终将超过正常生理范围，进一步影响生物膜的功能与结构，引发细胞铁死亡。

相比之下，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才逐步浮现。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成与积累，并最终诱导铁死亡。与ALOX15的信号通路不同，P53介导的铁死亡无明显被GPX4抑制的特征。此外，ALOX15在P53介导的铁死亡中也有所参与，ALOX15的表达受到P53下游转录靶基因SAT1的调控。已有研究显示，P53通过激活SAT1上调ALOX15的表达，促进ROS的积累和脂质过氧化。

其他一些LOXs成员如ALOX5、ALOX12B、ALOXE3及ALOX15B的研究目前较少。ALOX5在免疫反应中扮演关键角色，它主要催化AA的氧化，生成5-羟基花生四烯酸，虽然关于ALOX5与铁死亡的直接联系尚存争议，但认为其产生的ROS可能间接推动铁死亡。ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，参与皮肤屏障功能的维护，而ALOX15B在前列腺和乳腺癌中的抑癌作用也引起了研究者的关注，但目前尚未确认这三者与铁死亡之间的直接关联。

在小鼠基因组中，除了与人类同源的6种亚型外，还有ALOX5AP亚型，主要在骨髓细胞中表达，涉及哮喘和动脉粥样硬化等疾病的发展。

在此背景下，尊龙凯时致力于推动LOXs家族中各个亚型功能的研究，特别是ALOX12和ALOX15在铁死亡机制中的作用。我们建立了一套庞大的基因研究工具库，现提供LOXs基因过表达相关产品，包括慢病毒、腺病毒及质粒等，同时欢迎有需求的用户通过尊龙凯时微信公众号或官网技术服务热线咨询以获取进一步支持。

期待下期继续为您分享参与铁死亡调控的基因，敬请关注！