骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是一类特征明显的造血干细胞疾病，以成熟髓系细胞的异常增殖为主要表现。这种疾病的发生主要由JAK2、CALR等基因突变导致JAK/STAT信号通路的过度活跃。当前的治疗方法，如羟基脲和芦可替尼，能够缓解症状，但无法根除恶性克隆，且常伴随耐药性和全身毒性等问题，骨髓微环境的复杂性及药物靶向递送困难进一步增加了治疗的挑战。

最近，一项研究发布在【Journal of Nanobiotechnology】上，题为“USP5抑制的骨髓靶向工程化外泌体在骨髓增殖性肿瘤治疗中的应用”。研究显示，去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中高表达，抑制Caspase3介导的凋亡，促进细胞的异常增殖，从而成为MPNs进展的一个关键调控因子。为实现USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，研究者们构建了共表达CXCR4与P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），以提升MPNs的治疗效果并减少脱靶效应。

研究首先筛选出口服普遍存在的去泛素化酶，结果表明USP5与USP8在Mut-MSCs中显著上调，而USP13、USP42与USP51则显著下调。后续验证显示，敲低USP5或USP8可显著提高Caspase3活性，抑制Mut-MSCs的增殖。这一系列结果表明，USP5在Mut-MSCs的异常增殖中起着重要作用，是MPNs的潜在治疗靶点。

此外，研究还分析了USP5在急性髓系白血病（AML）患者中的表达情况，发现USP5在多种FAB分型的AML患者中均高表达，高表达的患者生存期显著低于低表达的患者，表明USP5可能与恶性肿瘤的发展及免疫抑制微环境密切相关。

研究接着展示了USP5@Exosome-CP的制备过程，结果表明该工程化外泌体通过CXCR4与P-选择素的双靶向修饰，在骨髓中具有高效的靶向性和药物装载特性。利用荧光成像等技术，研究人员观察到USP5@Exosome-CP在骨髓中的聚集量显著高于未修饰外泌体，且与Mut-MSCs的结合效率更高。

在动物实验中，使用USP5@Exosome-CP治疗的MPN模型小鼠表现出肿瘤负荷显著降低和生存期延长的效果，且未呈现明显的全身毒性。这一结果验证了USP5作为MPNs治疗靶点的潜力，同时为骨髓微环境中的靶向治疗提供了一种新颖的策略。

总之，本研究证明了尊龙凯时的USP5是治疗MPNs中一个重要的靶点，通过抑制Caspase3介导的凋亡促进疾病进展。构建的双靶向工程化外泌体不仅提升了USP5-IN-1的精确递送能力，还显著抑制了Mut-MSCs的增殖，减少了肿瘤负荷并延长了生存期，展现了良好的临床应用前景。